アルツハイマー病
http://hobab.fc2web.com/sub4-Alzheimer’s_disease.htm
＊難解ですがそのまま転載します。
脂質二重層に存在するコレステロール量が多いと、細胞膜の流動性が低下する。
神経細胞膜内コレステロール量が増加すると、Aβ（アミロイドβ蛋白）が脳内で重合（凝集）し易くなり、脳内に蓄積し、アルツハイマー病（痴呆症、認知症）を来たすと考えられる。
アルツハイマー病は、食生活の改善（緑黄色野菜を摂取、ゴマ、緑茶などの摂取）により、予防可能と思われる。
１．アルツハイマー病のアミロイド仮説
アルツハイマー病（Alsheimer’s disease：AD)は、大脳の変性疾患で（大脳が萎縮する）、記憶障害で始まり、徐々に認知症（痴呆）が進行する病気。
アルツハイマー病の脳には、病理所見で、大脳皮質内に、老人班、神経原線維変化、神経細胞死が見られる。
ａ．老人班
老人班は、アミロイドβ蛋白（Aβ：βアミロイド）により、構成されている。
Aβは、アミロイド前駆体蛋白（APP：amyloid precursor protein）が、まず、βセクレターゼにより、細胞外ドメインの部分で、切断され（AβのN末部分、注１）、次に、γセクレターゼにより、細胞膜内で切断される（AβのC末部分）ことで、産生され、細胞外に分泌される。APPが変異すると、凝集性の高いAβ42が、産生され、脳に蓄積し、早期に老人班が形成される。Aβが脳内で重合（凝集）し、蓄積すると、神経細胞が変性し、神経細胞内にタウが蓄積し、神経細胞が脱落し、痴呆になると考えられている。
βセクレターゼは、2,6シアル酸転移酵素の切断をも、行っている。
アルツハイマー病で脳にアミロイドβ蛋白（Aβ）が蓄積する機序として、
１．アミロイドβ蛋白（Aβ）の産生増加している
２．アミロイドβ蛋白（Aβ）が（凝集して）蓄積易くなっている
が、考えられる（２の可能性が高い）。
アミロイドβ蛋白（Aβ）が凝集するには、種（seed）が必要。
アミロイドβ蛋白（Aβ）の凝集に必要な種（seed）は、GM1ガングリオシドとアミロイドβ蛋白（Aβ）の複合体から構成されている（柳澤等）。
老人斑は、特に中心核は、アミロイド細繊維（幅約８～１２nm、長さ５０～１，０００nmの１対の捻じれた細繊維）が塊状に存在する。
ｂ．神経原線維変化
神経原線維変化は、微小管結合蛋白質の一つである、タウ蛋白が、細胞質中で線維化（繊維化）し、沈着して出来る。
神経原線維変化では、タウ蛋白は、リン酸化などの修飾を受けている（異常リン酸化タウ）。
なお、神経原線維変化は、２０歳代に、既に、海馬傍回に存在し、加齢に伴なって、その割合が増加する。
神経原線維変化は、電子顕微鏡で観察すると、ペアになった螺旋状フィラメント（PHF：paired helical filament）構造をしている。
PHFは、タウと呼ばれる、微小管結合蛋白（微小管関連蛋白）が主成分。アルツハイマー病に見られる神経原線維変化のPHFは、過剰にリン酸化されて、不溶化していて、ユビキチンが結合している（注２）。
アルツハイマー病では、Aβが重合し、大脳皮質に沈着し、神経原線維変化を起こし、神経細胞死を来たし、脳機能が低下し、認知症（痴呆症）を来たすと考えられている。
２．脳神経細胞膜内コレステロール量が増加すると、アルツハイマー病になるリスクが高まる
アミロイドβ蛋白（Aβ）は、可溶性単体では、毒性を示さない。Aβは、疎水性アミノ酸を多く含むので、容易に重合すると理解されているが、実際には、Aβは、脳内では、重合することはない。
Aβ重合は、Aβ産生量の増加が原因ではない：Aβは、神経細胞膜に発現するGM1ガングリオシドに結合して、重合を開始する。GM1ガングリオシド結合型Aβ（GAβ：GM1-Aβ）は、凝集塊形成性が高い。
GAβの形成には、神経細胞膜内コレステロール量が、重要な役割を果たしている。
人工脂質膜小胞を用いた実験結果では、膜内（膜の表面にGM1ガングリオシドが存在する）のコレステロール量が増加すると、可溶性Aβ（アミロイドβ蛋白）が、GM1ガングリオシドと結合して、GAβ（GM1ガングリオシド結合型Aβ）の形成が、著しく促進された。
GAβ（GM1ガングリオシド結合型Aβ）は、凝集塊形成性が高く、単離されにくいので、脳内に蓄積すると考えられる。
Aβは、GM1ガングリオシドに結合すると、構造が変化して、seed（種）となり、可溶性Aβの重合を促進する（Seed Aβ仮説）。
アポ蛋白のアポEには、主に３種類の遺伝型がある。多くの正常人は、アポE3であるが、アポE2の人は循環器病になり、アポE4の人はアルツハイマー病になりやすい。
老化マウスでは、神経シナプス外葉中のコレステロール量が、若いマウスに比し、約２倍に増加している。アポリポ蛋白E4を発現したマウスも、シナプス外葉中のコレステロール量が、老化マウスと同様に増加する。
このように、老化や、アポリポ蛋白E4発現は、シナプス外葉中のコレステロール量を増加させる（シナプス膜のコレステロール分布が変化する）。
シナプス膜には、GM1ガングリオシドが発現しているが、神経細胞膜内コレステロール量が増加すると、GM1ガングリオシドのクラスターが形成される（GM1ガングリオシドが集合する）。そして、可溶性Aβ（アミロイドβ蛋白）が、GM1ガングリオシドクラスターに結合して凝集し、GAβ（GM1ガングリオシド結合型Aβ）を形成し、Aβ重合を起こすと考えられている。
なお、コレステロールは、脂質二重層に存在し、細胞膜（生体膜）の流動性（fluidity）を決定する：細胞膜のコレステロール量が多い程、細胞膜の流動性は、失われる。細胞膜には、多くの蛋白が存在するが、膜内では活性を示さない蛋白が、細胞膜のコレステロール含量が増加して、細胞膜から遊離すると、膜外で修飾を受け、活性を持つようになる。細胞膜のコレステロール含量が増加すると、脂質二重層の脂肪酸間隙が減り、イオンや低分子が、細胞膜を通過しにくくなる：成人や、動脈硬化の進んだ老人の細胞膜は、コレステロール含量が多く、イオンや低分子の透過性が少ないので、細胞外の環境の影響を受け難い。
このように、神経細胞膜内コレステロール量が増加すると、Aβが脳内で重合（凝集）し易くなり、脳内に蓄積し、アルツハイマー病（痴呆症、認知症）を来たすと考えられる。
実際に、総コレステロール値（TC値）が高かったり（250mg/dl以上）、LDLコレステロール値が高いと、アルツハイマー病を発症し易いと言う研究結果もある（HDLコレステロール値が高いと、アルツハイマー病を発症しにくい）。
従って、アルツハイマー病の予防には、食生活の改善も、必要と考えられる。
アルツハイマー病（認知症）は、生活習慣病であり、遺伝的な素因があっても、食生活の改善（動物性脂肪の摂取を控える、野菜や果物などから抗酸化物質を摂取する、等）により、発症のリスクを軽減することが可能と言われる。
アルツハイマー病（認知症）は、生活習慣、つまり、食生活の改善（緑黄色野菜や魚を多く摂取する）、運動習慣の改善などにより、ある程度、発症を遅らせることが可能。
アルツハイマー病のモデルマウス（アミロイド前駆体蛋白トランスジェニックマウス）は、トンネルや回転車などの遊び道具を入れた広いゲージ（enriched environment）で飼育すると、老人斑の程度が、50％抑制される。
表１ アルツハイマー病のリスク因子
・アポリポ蛋白質E4遺伝子を有する
・高脂血症、高血圧、糖尿病
・肥満
・高ホモシスティン血症
・喫煙
・頭部外傷
メタボリックシンドローム（肥満、高血圧、糖尿病、高脂血症）があると、動脈硬化を来たし、血管性認知症のみならず、アルツハイマー病になるリスクも、高まる。
血圧を下げると、アルツハイマー病の発症を、予防出来る。
糖尿病の人は、糖尿病でない人に比して、アルツハイマー病になるリスクが、2倍高い。
運動をしない人は、運動する人に比して、アルツハイマー病になるリスクが、2倍高い。
モデルマウスの実験結果では、高脂肪食にすると、脳の老人班の数は、約2倍に増加する。また、カロリー制限する（通常食の6割のカロリー）と、脳の老人班の数は、1/3に低下する。
緑茶に含まれるカテキンは、老人斑の形成を、50％減少させる。
DHA（魚などに多く含まれる）は、老人斑の形成を、40％減少させる。
表２ 認知症（アルツハイマー病）への薬剤の効果
薬剤 抗炎症作用 コレステロール低下作用 血管新生抑制作用 Aβ低下作用
ACE阻害剤
＋ － － ？
スタチン
＋ ＋ ＋ ＋
NASIDs ＋ － ＋ ＋
アスピリン ＋ － ＋ －
コレステロールが少ないと、セクレターゼ（アミロイド前駆体蛋白を切断しアミロイドβ蛋白を生成する）が作動しなくなり、アミロイドβ蛋白（βアミロイド）の生成が減少する。
３．アルツハイマー病の診断マーカー
アルツハイマー病では、髄液（CSF）中に、アミロイドβ蛋白（Aβ）のAβ42が低下する（Aβ40は変化しない）。これは、Aβ42が、アミロイドとなって、脳に沈着する為と言われる。
なお、血漿中のAβ42濃度は、アルツハイマー病では、発症前から高値を示すが、アルツハイマー病が進行するに従い低下する。
アルツハイマー病では、髄液（CSF）中の総タウ蛋白量が増加する。これは、変性した軸索や神経細胞から、タウ蛋白が放出される為と、考えられる。
アルツハイマー病では、脳内のリン酸化タウ蛋白の増加を反映し、髄液中のリン酸化タウ蛋白量が、著明に増加する。
髄液中の総タウ蛋白量は、アルツハイマー病以外の脳神経疾患（急性脳梗塞、髄膜脳炎、クロイツフェルト-ヤコブ病など）でも増加するが、髄液中のリン酸化タウ蛋白量は、アルツハイマー病に特異的に、著明に増加する。
４．GSK-3β
アルツハイマー病の神経原線維変化では、タウ蛋白が、異常に（多く）リン酸化されている。
タウ蛋白をリン酸化する酵素には、GSK-3β、JNK等が存在する。
アミロイドβ蛋白（Aβ）は、GSK-3βの活性を増大させ、タウ蛋白のリン酸化を来たし、神経原線維変化を形成させ、神経細胞を減少させ、認知症（アルツハイマー病）を発症させる。
リチウム（LiCl）は、GSK-3βを抑制する。リチウム（LiCl）は、他の酵素をも、抑制（阻害）する。
アミロイドβ蛋白（Aβ）は、GSK-3βの活性を増大させる。
アミロイドβ蛋白（Aβ）が存在すると、タウ蛋白が不溶性タウになる（タウ蛋白がGSK-3βによりリン酸化され不溶化される）。
リチウム（LiCl）により、GSK-3βを抑制しておくと、アミロイドβ蛋白（Aβ）が存在しても、タウ蛋白が不溶化しない（リン酸化されない）ので、神経原線維変化が形成されず、神経細胞が死滅しない。
５．HSF-1とDAF-16
アミロイド前駆体蛋白（APP）からβセクレターゼとγセクレターゼとによって切り出されたアミロイドβ蛋白（Aβ）は、凝集してβアミロイドを形成する。
健康な脳細胞には、過剰に生成されたβアミロイドを、排除（無毒化）する機構が存在する。
HSF-1は、βアミロイド原線維を分解し、解毒（無毒化）する。
DAF-16は、βアミロイド原線維集合体の残骸を集めて、一時的により安全な高分子（巨大）集合体を形成する。βアミロイドは、高分子集合体の方が、低分子集合体より、毒性が低い。脳細胞は、βアミロイドの小さな原線維を、一時的に高分子集合体の形にして、貯蔵し、細胞を守る。
βアミロイド集合体の無毒化に関与するHSF-1やDAF-16は、インスリン/インスリン様成長因子-1（IGF-1）経路により調整されている。
インスリン/インスリン様成長因子-1（IGF-1）経路は、寿命の制御に用いられている。
このようなβアミロイドの排除機構（清掃担当分子）の機能が、加齢に伴ない低下すると、脳内に有害なβアミロイド集合体が集積し、アルツハイマー病を発症すると考えられている。
６．抗酸化物質とアルツハイマー病
Kameプロジェクトが、1992～1994年に、非認知症の人を登録し、2001年まで、2年毎に、認知機能を評価した結果では、週3回以上、野菜又は果物ジュースを飲んだ人たちは、アルツハイマー病の発症リスクが、76％低減する。
アルツハイマー病の発症リスク（ハザード比）は、週1回未満したジュースを飲まなかった人たちに比し、週3回以上ジュースを飲んだ人たちは0.24、週1～2回ジュースを飲んだ人たちは0.84だった。
ジュースを飲んだ人たちでも、特に、アポリポ蛋白質Eε4アレル保因者や、身体活動度が低い人たちで、ジュース飲用によるアルツハイマー病発症リスク低減効果が現れた。
ジュース飲用によるアルツハイマー病発症リスク低減効果は、ジュースに含まれる抗酸化物質のポリフェノールが、神経保護作用を現す為と考えれている。
アミロイドβ蛋白（Aβ）を形成（惹起）させる酸化ストレスは、活性酸素でも、過酸化水素が関与している。
ポリフェノールの多くは、抗酸化ビタミンより強力に、過酸化水素から神経細胞を保護する（アミロイドβ蛋白の形成を予防する）。
食事に含まれる抗酸化ビタミンのビタミンE、ビタミンC、β-カロテン、御茶の飲用は、アルツハイマー病発症リスク低減効果が認められなかった。
抗酸化ビタミンのビタミンE、ビタミンC、β-カロテンなどを、多量に摂取しても、神経保護作用が現れなく、アルツハイマー病発症リスク低減効果が現れない。
アルツハイマー病患者は、アミロイドβ蛋白（Aβ）が重合（凝集）し易い分子環境を有している。
ポリフェノール（ワイン関連ポリフェノールのミリセチン等、クルクミン等）は、抗酸化作用があり、アミロイドβ蛋白（Aβ）の重合を強力に阻止する作用や、アミロイドβ蛋白（Aβ）線維を分解する作用が確認されている。
７．ネプリライシン
アミロイドβ蛋白（Aβ）は、凝集してβアミロイドを形成する。
βアミロイドは、ネプリライシンと言う酵素（ペプチダーゼ）により分解される。
高齢になると、ネプリライシンの活性が低下し、βアミロイドが蓄積し易くなる。
８．NSAIDsとアルツハイマー病
NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）は、アミロイドとなり脳に沈着するアミロイドβ蛋白Aβ42の産性を特異的に抑制する。
私的感想：
当院の患者が、（自称？）認知症専門家を受診したところ、かぜ薬ＰＬ顆粒（消炎剤などを含有）が認知症を悪化させていると言われたそうです。これって、この情報と対立しているように思いますが、どっちが正しいのでしょうか？？（＞＜）！ ちなみにこのドクター、アリセプトが大好き。処方して頂くのは、まあかまわないのですが、意識抑制や血圧低下といった副作用が出ている患者さんは、投薬をやめた方がよいのでは？
セクレターゼ阻害剤は、アミロイドβ蛋白（Aβ）の生成を阻害するが、Notchシグナル系の切断も阻害し、腸管上皮の形成障害や、免疫細胞の分化障害が起こる。NSAIDsは、Notchシグナル系への影響が少ない。
９．SOR1
アルツハイマー病では、βアミロイド（ベータアミロイド）が蓄積するが、SOR1と呼ばれる遺伝子が正常に機能すると、βアミロイドの蓄積が抑制される。
65歳以上で発症するタイプのアルツハイマー病に関係する遺伝子の研究から、SOR1の型により、アルツハイマー病の発症し易さに差があることが判明した。
１０．ハンチントン病
ハンチントン病（ハンチントン舞踏病、セント・ヴィツス舞踏病）は、脳内神経細胞が進行性に漸減する神経変性疾患。
突然変異したハンチントン病蛋白質が、カベオリン-1と呼ばれる分子と共に神経細胞（ニューロン細胞）に発現すると、コレステロールが脳内に著明に蓄積する。
カベオリン-1は、小胞の主要構造蛋白であり、コレステロールを捕捉し、神経細胞のニューロン膜内外へ移動させる。
１１．Aβオリゴマーがアルツハイマー病の主因
老人斑は、アミロイド前駆体蛋白質（APP）から作られるアミロイドβ蛋白（Aβ）からなる繊維。
老人斑が見られないアルツハイマー病患者が存在する。
アルツハイマー病の原因は、老人斑ではなく、変異型アミロイドβ蛋白（Aβ）から作られるAβオリゴマーと考えられるようになった（大阪市立大学医学部富山貴美準教授等）．
アミロイドβ蛋白（Aβ）は、野生型は、モノマーからダイマーが形成されると、すぐに繊維が形成される（モノマーの比率が高い）。
アミロイドβ蛋白（Aβ）は、変異型（⊿E21のグルタミン酸が欠損）は、繊維が形成されず（老人斑が形成されない）、ダイマー、トリマー、テトラマーなど複数の会合体（オリゴマー）が形成される。
オリゴマーは、野生型Aβも形成するが、変異型Aβより少ない。変異型Aβは、繊維（老人斑）が形成されず、オリゴマーの量が倍増する：：モノマーと繊維とオリゴマーの割合は、野生型Aβは１対１対１だが、変異型Aβは１対０対２。
アルツハイマー病には、アミロイドβ蛋白（Aβ）でも、オリゴマー（会合体で繊維を形成しない）が原因と考えられるようになった。
アミロイドβ蛋白（Aβ）のオリゴマーは、LTP（Long Time Potentiation：長期増強作用）と言う記憶に関与する。
変異型Aβのオリゴマーは、神経のシナプスを障害する。
１２．その他
・朝鮮ニンジン（朝鮮人参）は、ジンセノサイド（ポリフェノールの1種）を特有的に含有している。
ジンセノサイドは、試験管内での実験結果によると、アミロイド繊維の形成を1/3に抑制すると言う。
フェノール酸は、ポリフェノールの1種で、山菜や果物に含有されている。フェノール酸にも、アミロイド繊維の形成を抑制する作用がある。
・関節リウマチ患者（RA患者）には、アルツハイマー型認知症（Alizheimer-type dementia：ATD）が少ない。
注１：そもそも、何故、アミロイド前駆体蛋白（APP）が、βセクレターゼ等により、切断されアミロイドβ蛋白（Aβ）が形成されるのか、疑問に感じる。
アルツハイマー病は、高脂血症、糖尿病等、生活習慣病が、発症リスクを高めると言われる。
アミロイド前駆体蛋白（APP）が、食生活の影響で、変性することが、βセクレターゼ等により、切断される原因なのかも知れない。
注２：ユビキチン（Ubiquitin） は、76個のアミノ酸から構成された蛋白質。
ユビキチンは、他の蛋白質を修飾し、プロテアソームでの蛋白質分解、DNA修復などに、関与する。
修復不可能な蛋白質（高次構造形成に失敗した蛋白分子）を、プロテアソームで分解する為に、ユビキチン化するには、熱ショック蛋白質（HSP）の助けが必要と言われる。
参考文献
・第125回日本医学会シンポジウム記録集 アルツハイマー病 日本医学会、2004年3月．
・阿部敏明、他：小児の成長とコレステロール（ＩＩ） 小児科 40: 496-502, 1999年．
・山田正仁：アルツハイマー病の病因 日本医師会雑誌 第134巻・第6号、1007-1011、2005年．
・瓦林毅：アルツハイマー病の診断マーカー 日本医師会雑誌 第134巻・第6号、1022-1023、2005年．
・六反一仁：タイムリーにHSPを供給するための、「大量生産」システム、日本醫事新報、No.4154、2003年12月6日号、C1-C6頁．
・長谷川和夫、他：老年期痴呆診療マニュアル、日本医師会雑誌、臨時増刊、Vol.114 No.10、1995年（平成7年）．
・ADの決定的要因は加齢そのもの 有害なアミロイド集合体を除去不能に、Medical Tribune Vol.39 No.44、2006年11月2日号、70頁．
・ジュース含有のポリフェノールがAD予防 日系日本人で発症リスクを76％低減、Medical Tribune Vol.39 No.44、2006年11月2日号、1頁．
・田平武：認知症に対する取り組み－予防・治療の展望、日本医師会雑誌、第135巻・第6号、1291-1295、平成18(2006）年9月．
・山田正仁：脳老化と認知症、日本医事新報、No.4313（2006年12月23日）、58-61頁．
・アルツハイマー関係遺伝子特定 国際チーム「発症、型により差」、朝日新聞、3頁、総合12版、2007年1月16日（火曜日）．
・ハンチントン病に変異蛋白質が関与 コレステロール輸送系を干渉、Medical Tribune、2007年3月1日号、22頁．
・アルツハイマー病・ヤコブ病 朝鮮ニンジン成分 原因物質を抑制、信濃毎日新聞、2008年（平成20年）１月３日（木曜日）、第二社会 ３８面．
・森松光紀：１ アルツハイマー病はどのようにして起こるか、日本医師会雑誌、臨時増刊、Vol.114 No.10、老年期痴呆診療マニュアル、202-214頁．
・渡辺佳夫、井ノ口健也：介護保険資料による関節リウマチ患者の認知症合併率の検討、日本医師会雑誌、第137巻・第4号、平成20年（2008年）7月、758-760頁．
・高田明和：栄養の誤解、日本医事新報、No.4391（2008年6月21日）、85-87頁．