The human guts can be the scene for devastating conditions such as inflammatory bowel disease which arises through an improperly controlled immune response.

The guts is often the body’s first point of contacts with microbes.

Every mouth full of food is accompanied by a cargo of microorganisms that go on to encounter the mucosa,the innermost layer of the gut.

Most microbes are destroyed by the harsh acidic environment in the stomach, but a hardy few make it through to the intestine.

The intestinal surface is covered with finger-like protrusions called villi whose primary function is the absorption of nutrients.

However, these structures and the underlying tissues also host the body’s largest population of immune cells.

Scattered along the intestinal mucosa are dome-like structures called peyer’s patches.

These enriched in lymphoid tissue, making them key sites for coordinating immune responses to pathogens was promoting tolerance to harmless microbes and food.

The villi contain a network of blood vessels to transport nutrients from food to the rest of the body.

Lymphatics from both the peyer’s patches and villi drain into the mesenteric lymph node.

Within the villi is a network of loose connected tissue called the lamina propria and at the base of the villi are the crypts which host stem cells that replenish the epithelium.

Finally, the epithelium together with it stick overlying mucus, forms an important barrier against microbial invasion.

Embedded within the matrix of the peyer’s patch is a mix of immune cells including T and B lymphocytes, macrophages and dendritic cells.

A key function of the peyer’s patch is the sampling of antigens.

In this case, mostly bacteria and bits of food.

To facilitate this, the peyer’s patch has a much thinner mucus layer as well as specialized phagocytic cells called M cells which can transform material across the epithelial barrier, bioprocess called transcytosis.

Finally, dendritic cells are able to extend dendrites between epithelial cells to sample antigens that are then broken down and used for presenting lymphocytes.

Sampling antigens in this way typically results in so called tolerogenic activation where the immune system initiates an anti-inflammatory response.

With their cargo of antigen, these dendritic cells then traffic to the T cell zones of the peyer’s patch.

Upon encounter with specific T cells, the dendritic cells convert them into an immunomodulatory cell called a regulatory T cell or T-reg.

Defects in the function of these cells are associated with inflammatory bowel disease in both animals and humans.

These T-regs then migrate to the lamina propria of the villi, by a lymphatics.

Here, the T-regs secretes a molecule called IL-10 which exerts to suppressive action on immune cells within the lamina propria and upon the epithelial layer itself.

IL-10 is therefore critical in maintaining immune quiescence and preventing unnecessary inflammation.

However, a breakdown in this process of immune homeostasis results in gut pathology and when this occurs over a prolonged period and in an uncontrolled manner, it can lead to inflammatory bowel disease.

Chemical, mechanical or pathogen triggered barrier disruption coupled with particular genetic susceptibilities may all combine to set off inflammation.

Epithelium coming in to contact with bacteria is activated, leading to bacterial influx.

Alarm molecules released by the epithelium activate immune cells and T-regs in the vicinity scale down their IL-10 secretion to enable an immune response to proceed.

Dendritic cells are also activated by this environment and start to release key inflammatory molecules such as IL-6, IL-12 and IL-23.

Affected T cells also appear on the scene and these coordinates escalation of the immune response by secreting their own inflammatory molecules, tumor necrosis factor alpha, interferon gamma and IL-17.

Soon after the affected T cells that are arrived, a veracious phagocyte called a neutrophil is recruited.

Neutrophils are critical for the clearance of bacteria.

One weapon in the neutrophil armory is the ability to undergo dramatic form of self-destruction called apoptosis.

This leaves behind a jumble of DNA saturated with enzymes called a neutrophil extracellular trap.

Although this can effectively destroy bacterial invaders and plug any breaches in the epithelial wall, it also causes collateral damage to tissues.

Slowly the time begins to turn and the bacterial invasion is repulsed and even remaining neutrophils die off by apoptosis, unknown inflammatory form of cell death and cleared by macrophages.

Epithelial integrity is restored by replacement of any damaged cells with new ones from the intestinal crypts.

Finally, T-regs are recruited once again to calm the immune response.

Targeting the molecules involved in gut pathology is leading to affected therapies for inflammatory bowel disease.

◇　◇ 

ヒトの腸は、不適切な免疫反応によって引き起こされる炎症性腸疾患のような難病の発症母地となりうる。

体の中で最初に微生物と接触しうるのが腸だ。

口から入った食物は多くの微生物を伴いながら、腸の粘膜とその内膜へと移動していく。

多くの微生物は胃の強い酸性環境によって破壊されるため、腸へと入って行く微生物はごく少数だ。

腸の表面は、栄養を吸収する絨毛と呼ばれる指のような突起体によって覆われている。

しかも、その構造体と以下の組織は体の中で最大数の免疫細胞を有している。

パイエル板と呼ばれるドーム状の構造が腸粘膜に散在する。

リンパ組織に富んでいるこの組織は、病原体に対する免疫反応のカギとなる部位を形成しており、無害な微生物や食物に対する免疫寛容を促通する。

絨毛は、栄養素を食物から体の他の部位へと移送する血管網を含んでいる。

パイエル板から絨毛へのリンパ管は腸間膜リンパ節へと還流する。

絨毛の中には粘膜固有層と呼ばれる疎性結合組織網があり、絨毛の基底部には上皮を再生する幹細胞を有する陰窩がある。

つまり、粘膜上皮は上層の粘度の高い粘液とともに、微生物の侵入に対して重要なバリアを形成している。

パイエル板実質には、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、樹状細胞などの免疫細胞が配置されている。

パイエル板の主な機能は抗原のサンプリングだ。

多くの細菌や食物残渣がその対象となる。

パイエル版は極めて薄い粘膜層に覆われ、その中には、上皮バリアを超えて物質を移送したり、トランスサイトーシスと呼ばれる生化学過程を有するＭ細胞という特殊な貪食細胞が存在する。

最終的に、樹状細胞が上皮細胞間に樹状突起を伸ばして、抗原をサンプリングして、分解し、リンパ球にそれを提示する。

抗原のサンプリングは、免疫系が抗炎症反応を開始するための寛容原性を誘導する。

抗原を運びながら、樹状細胞はパイエル板のＴ細胞ゾーンへと移動する。

抗原特異的Ｔ細胞と遭遇すると、樹状細胞は制御Ｔ細胞（略して、Ｔ-reg）と呼ばれる免疫調節リンパ球へと抗原を提供する。

これらの細胞機能の欠落が人や動物における炎症性腸疾患に関与する。

Ｔ-reg細胞はリンパ管を経由して、絨毛の粘膜固有層へと移動する。

ＩＬ－１０（インターロイキン１０）は、免疫反応の休止や不必要な炎症反応の停止に必要なリンフォカインだ。

しかしながら、この免疫学的恒常性が破綻すると腸疾患を発症し、さらにコントロールできない状態が長時間続けば、炎症性腸疾患を併発する。

特別な遺伝的感受性を有する、科学的、機械的、病原体刺激によるバリアの破壊によって不適切な炎症反応が起きる。

抗原との接触による内皮の落ち込みにより細菌が流入する。

粘膜上皮によって放出される警告蛋白分子は、近傍の免疫細胞やＴ-reg細胞を活性化させ、分泌されるＩＬ－１０によって免疫反応が進行する。

こうした環境下で樹状細胞も活性化され、ＩＬ－６，ＩＬ－１２，ＩＬ－２３といった重要な炎症性サイトカインを放出する。

近傍のＴ細胞も影響を受けて、ＴＮＦα、ＩＮＦＮγ、ＩＬ－１７などの炎症性たんぱくを分泌し、免疫反応に参与する。

この炎症の場にＴ細胞が到達すると、次いで好中球と呼ばれる貪食細胞も進出してくる。

好中球は細菌の一掃には不可欠な細胞だ。

好中球の武器はアポプトーシスと呼ばれる自己破壊の機能だ。

この機能により、好中球細胞外トラップと呼ばれる酵素で飽和したＤＮＡ毒素が置き去りにされる。

これにより侵入してきた細菌は効果的に破壊され、上皮壁の裂け目を塞いでくれるのだが、逆に組織に障害を引き起こす原因となる。

徐々に時間経過とともに、細菌の侵入は撃退され、生き残った好中球はアポプトーシスや原因不明の炎症性細胞死によって死滅し、マクロファージによって一掃される。

障害された上皮は、腸管の陰窩から新しい細胞が供給されることにより置換されていく。

最後に、T-regs（調節性Ｔ細胞）が再度巡回して、炎症反応を沈下させる。

腸管病理関与する蛋白分子は炎症性腸疾患の治療を左右する。